Předsunutá dolní čelist, hormonální nerovnováha, neplodnost a vážné psychické poruchy. To vše se nacházelo v genetické výbavě habsburského rodu, a čím více vzájemných sňatků pokrevní příbuzní uzavírali, tím více se zvyšovala pravděpodobnost, že se dědičné choroby projeví u jejich potomků.

Poslední španělský Habsburk Karel II. dopadl zcela nejhůře. S nepřirozeně velkou hlavou a slabou tělesnou konstitucí do šesti let téměř nechodil, kvůli předsunuté čelisti nemohl pořádně jíst ani mluvit a neustále slintal. Trápily ho potíže ledvinové i střevní, a ačkoli se oženil s vlídnou Marií Louisou Orleánskou, která o něj s láskou pečovala, nebyl schopen zplodit potomka. Když ve 38 letech zemřel, španělský trůn si vybojoval Filip z Anjou.

Za prvního španělského krále z habsburské dynastie se počítá Karel V., jehož matkou byla Johana Šílená. Ta zřejmě do rodu vnesla předpoklady k psychickým poruchám, které nemohly z linie jen tak vymizet, protože z 11 sňatků uzavřených Habsburky během příštích dvou století jich bylo 9 incestních. Dědičné vady rovněž způsobily vysokou úmrtnost potomků v útlém věku. Například z pěti dětí Filipa IV. a jeho manželky (a zároveň neteře) Marie Anny se dožily dospělého věku jen dvě. Jedním byl vážně postižený Karel II., tím druhým půvabná Markéta Tereza, která sama porodila tři mrtvé děti a zemřela při porodu čtvrtého.

Dědičné deformace se nevyhnuly ani větvi rakouské. Zářným příkladem byl podivínský Rudolf II., u něhož se střídaly záchvaty zuřivosti s hlubokou depresí. Protože se však při zkoumání jeho kosterních pozůstatků ukázalo, že trpěl syfilidou, mohlo jít také o projevy progresivní paralýzy způsobené nemocí. Gen "šílenství" se v jeho linii nicméně jasně projevil u jeho levobočka Julia Caesara d'Austria, který v nepříčetném stavu ubodal svou milenku.

Rakouská větev Habsburků se zastavila u Karla VI., který po své smrti v roce 1740 po sobě nezanechal žádného přeživšího mužského potomka. Jeho nejstarší dcera, Marie Terezie, se provdala za Františka I. Štěpána Lotrinského, čímž rodovou linii rázem ozdravila: páru se narodilo hned 16 dětí, z nichž 11 se dočkalo dospělého věku.