Ponorka Nautilus spatřila světlo světa díky úspěšnému vývoji jaderného pohonu, na němž pracovala skupina vědců a inženýrů v oddělení námořních reaktorů Komise pro atomovou energii. Skupinu řídil kapitán Hyman G. Rickover. Skutečnost, že jaderná energie může pohánět lodě, zjistilo americké námořnictvo v roce 1946, o tři roky později rozhodlo o vývoji jaderné ponorky. Vědci při tom zvažovali tři možné typy pohonných reaktorů: chlazený plynem, tlakovodní a sodíkový, tedy chlazený tekutým kovem. První myšlenky se rychle vzdali, další dva typy už byly realizovány, ale největší perspektivu si mezi nimi nakonec vydobyl reaktor tlakovodní.
V červenci roku 1951 schválil výstavbu první jaderné pohonné jednotky na světě americký Kongres, a 12. prosince téhož roku americké námořnictvo oznámilo, že půjde o šestou loď americké flotily, která ponese jméno Nautilus.To převzala od bájného podmořského stroje kapitána Nema z románu Julesa Vernea Dvacet tisíc mil pod mořem, s nímž později zčásti sdílela i osud: Verne totiž poslal svou románovou ponorku podplout jižní pól, skutečnému Nautilu byl předurčen pól severní. Základ jejího kýlu položil americký prezident Harry S. Truman v loděnici elektrických lodí v Grotonu v Connecticutu dne 14. června 1952.
Po bezmála půldruhém roce výstavby nového plavidla byl Nautilus spuštěn na vodu dne 21. ledna 1954, a to v Novém Londýnu do americké řeky Temže. Tradiční láhev šampaňského roztříštila o jeho bok při slavnostním křtu Marry "Mamie" Eisenhowerová, manželka Dwighta D. Eisenhowera, jenž byl o rok dřív zvolen 34. prezidentem Spojených států. O osm měsíců později, 30. září 1954, se Nautilus stal oficiálně první uznanou lodí s jaderným pohonem v americkém námořnictvu.
Bylo chladné dopoledne dne 17. ledna 1955, když velitel ponorky Eugene P. Wilkinson vydal v 11 hodin rozkaz, aby byla odvázána všechna kotevní lana, a signalizoval památnou a historickou zprávu: "Plným jádrem vpřed." Během několika následujících let pak Nautilus rozbil všechny dosud zaznamenané rekordy týkající se rychlosti i uražené vzdálenosti.
Dne 23. července 1958 pak Nautilus vyplul z havajského přístavu Pearl Harbor na cestu, kterou se definitivně zapsal do dějin. Tehdejší velitel William R. Anderson měl tajný příkaz provést "Operaci Sunshine", tedy první dosažení severního pólu plavidlem. Dne 1. srpna se ponorka v oblasti arktického ledu potopila. Na palubě ponorky bylo 116 mužů. Ti všichni uslyšeli ve čtvrt na dvanáct 3. srpna 1958 legendární větu, která oznamovala, že severního pólu bylo dosaženo.
Po 96 hodinách strávených pod vodou a překonání vzdálenosti 1830 námořních mil se Nautilus vynořil severovýchodně od Grónska. Jako první loď v době míru obdržel za tuto pionýrskou plavbu ocenění Presidential Unit Citation.
V květnu roku 1959 připlul Nautilus do loděnice Naval Shipyard, Kittery, Maine k první generální opravě, již absolvoval coby první jaderná loď na světě, a k výměně druhého palivového jádra. Po dokončení generální opravy v srpnu 1960 vyplul na cvičnou plavbu, po níž byl nasazen do Středozemního moře, kde sloužil jako první jaderná ponorka přidělená k šesté flotile Spojených států.
Během dalších šesti let se zúčastnil několika námořních cvičení, během nichž urazil přes 200 tisíc mil. Na jaře roku 1966 se opět zapsal do historie, když tento počet dosáhl 300 tisíc mil. Během následujících dvanácti let absolvoval řadu vývojových zkušebních programů, přičemž dál sloužil vedle mnoha modernějších jaderných ponorek, jejichž předvojem se stal.
Na jaře 1979 vyplul Nautilus z Grotonu v Connecticutu na svou poslední plavbu. Poslední den v jeho více než dvacetileté službě nastal 26. května 1979, kdy doplul do přístavu Vallejo v Kalifornii. Dne 3. března 1980 byla první jaderná ponorka vyřazena po čtvrtstoletí aktivní služby z provozu. Jako výraz uznání její průkopnické role při praktickém využívání jaderné energie získala status národní historické památky ve správě ministerstva vnitra.
Dne 11. dubna 1986 se pak Nautilus otevřel veřejnosti jako první a nejlepší exponát svého druhu na světě. "Jde o vzrušující a viditelné spojení mezi podmořskou silou včerejška a zítřka," uvedlo k tomu muzeum amerických podmořských sil Submarine Force Museum.